یاکوزا 6 دقیقاً بعد از اتفاقات نسخه پنجم رخ می دهد. کیریو کازوما، شخصیت اصلی و محبوب سری، با توجه به قسمت آخر یاکوزا 5 زخمی شده و در بیمارستان بستری می شود.پلیس تصمیم می گیرد کازوما را دستگیر کند و او هم بدون مقاومت، تسلیم پلیس می شود و سه سال را در زندان سپری می کند؛ زیرا می خواهد بعد از رهایی یک زندگی آرام را در کنار فرزندخوانده خود، هاروکا داشته باشد.

مثل همیشه اوضاع به همین منوال پیش نرفته و کیریو پس از آزادی متوجه می شود که طی اتفاقاتی نامعلوم، هاروکا نه تنها در حالت کما قرار گرفته بلکه صاحب یک فرزند نیز شده است. هیچ اطمینانی وجود ندارد که هاروکا از کما برگردد و حالا کیریو به همراه نوزاد هاروکا، باید بفهمد در این سه سال چه اتفاقاتی افتاده. کیریو دوباره به محله کاموروچو، محبوب ترین محله سری یاکوزا، برمی گردد. اگر سری یاکوزا را بازی کرده اید قطعاً با این محله دوست داشتنی آشنایی دارید؛ شهری خیالی که براساس محله شینجوکو واقع در توکیو ساخته شده.

شخصیت کازوما در بخش‌هایی از بازی، هاروتو (Haruto)، نوزاد، را حمل می‌کنند. در این مواقع اگر او زیاد بدود، هاروتو دچار مریضی می‌شود. اگر هاروتو به گریه افتاد، باید با استفاده از حسگرهای موجود در کنترلر دوئال شاک 4 او را آرام کنید. کازوما همچنین می‌تواند مدیریت کافی شاپ گربه که دچار مشکلات مالی شده است را در اختیار بگیرد. به عنوار مدیر، شما مجبور هستید تا گربه‌های وحشی موجود در 2 شهر از بازی را جمع آوری کرده و در کافی شاپ ذخیره کنید. هدف اصلی این است تا جایی که می‌توانید آن محل را پر از گربه وحشی کنید و اعتبار خود را بالا ببرید.

بازی Yakuza 6 یکی از بهترین داستان‌ها را در این مجموعه دارد. رابطه و عشق و علاقه، موردی است که در این نسخه هواداران سری یاکوزا با آن مواجه خواهند شد؛ چیزی که در نسخه‌های پیشین آن‌چنان شاهد آن نبودیم. Yakuza 6: Song of Life تنها بازی در میان این مجموعه است که ژاپن را با بهترین جزئیات ممکن به نمایش گذاشته و داستان‌اش، برای پایان‌بندی ماجراجویی‌های کازوما کریو رضایت‌بخش است.