Resident Evil 4 روایتگر ماموریت یک مأمور آمریکایی لئون اس کندی است که باید در مورد آدم ربایی دختر رئیس جمهور توسط یک فرقه مرموز معروف به لس ایلومینادوس تحقیق کند. جستجوی لئون او را به یک دهکده روستایی در اروپا می آورد ، جایی که او با انبوهی از وحشت های غیر قابل تصور روبرو می شود و باید بجنگد که چه کسی یا چه چیزی پشت همه اینها است.

بازیکن شخصیت اصلی را از طریق دیدگاه شخص ثالث کنترل کرده که اولین تغییر بزرک و قابل ملاحظه‌ای نسبت به دوربین ثابت سری بازی‌های قبلی است. گیم‌پلی بر روی اکشن و تیراندازی تمرکز بیشتری دارد تا عناصر بقا. دوربین در پشت لئون قرار گرفته و در هنگام هدف‌گیری با یک سلاح بروی زاویه شانه‌ی او تغییر می‌کند، در نتیجه هیچ نشانه‌گری روی صفحه برای شلیک وجود ندارد ولی هر اسلحه دارای نشانه‌گر لیزری است. بر خلاف گذشته که بازیکنان فقط می‌توانستند مستقیم شلیک کنند، این بار گزینه‌های بیشتری دارند.

سیستم موجودی (inventory) دارای مکانیزم شبکه‌ای است به طوری‌که با برداشتن موارد پیدا شده در بازی، به این بخش وارد شده و هر یک بخش مشخصی از فضای محدود را می‌گیرد. این مورد را می‌توان چندین بار ارتقا داد تا امکان فضای بیشتری را فراهم کند. اسلحه، مهمات و موارد شفا در پرونده نگهداری شده، در حالی‌که اقلام و آیتم‌های کلیدی در منوی جداگانه نگهداری می‌شوند. امکان خرید و فروش اسپری‌های کمک اولیه، اسلحه‌ها و گنجینه‌های مختلفی را که لئون می‌یابد، با افرادی به عنوان تاجر در مکان‌های مختلف بازی، وجود دارد. او قادر است سلاح‌ها را نیز ارتقا دهد مانند افزایش ظرفیت خشاب (Capacity)، افزایش قدرت شلیک (Gun Power) و افزایش سرعت تعویض خشاب (Reload Speed). سلاح‌های مختلف دارای مزایا، معایب خاص خود و درجه‌های گوناگون هستند. از کلت کمری و شاتگان گرفته تا نارنجک انداز و تک‌تیرانداز، RPG و انواع نارنجک‌ها همگی در بازی وجود دارند که می‌توانید با پیشروی در بازی و جمع‌آوری سکه‌های طلا، آن‌ها را بروز نمایید. آیتم‌های رایج سری Resident Evil این بار هم وجود دارند مانند گیاه در سه رنگ سبز، زرد و قرمز که با ترکیب کردن آن‌ها می‌توانید میزان سلامتی خود را افزایش دهید.