داستان بعد از ماجراهای Travis Strikes Again آغاز می‌شوید اما تراویس باز هم جدا از خانواده خود در موتل درب و داغون همیشگی مشغول گذران یک زندگی سؤال برانگیز است که حادثه‌ای بزرگ زندگی او را تحت الشعاع قرار می‌دهد. بیست سال قبل از شروع داستان، پسری به نام Damon در محل سقوط یک فضاپیما موجود فضایی خردسالی را پیدا می‌کند و به او کمک می‌کند تا از دست نیروهای امنیتی فرار کند. دیمِن از این موجود فضایی که FU نام دارد مراقبت کرده و به او کمک می‌کند تا سفینه جدیدی برای بازگشت به سیاره خود بسازد. فو قبل از رفتن برخی از توانایی‌های خود را با دیمن به اشتراک می‌گذارد و وعده می‌دهد که بیست سال بعد به نزد او باز خواهد گشت. دیمن که در این مدت تبدیل به یکی از ثروتمندترین افراد دنیای بازی شده، در بازگشت فو با فردی کاملاً تغییر یافته رو به رو می‌شود که به یک شاهزاده‌ فضایی تبهکار تبدیل شده که قصد تسخیر کره زمین را دارد. در این میان فقط تراویس و دوستانش هستند که باید با فو و 9 فرمانده رذل زیر او مبارزه کنند و ناجی جهان باشند.

گیم‌پلی از نظر ساختاری تفاوت چندانی با قسمت‌های قبلی ندارد؛ سرعت و جزئیات بخش مبارزات مانند قسمت دوم طراحی شده، ساختار جهان باز و مینی‌گیم از قسمت اول با برخی تغییرات به بازی برگشته و ابزار Death Glove هم از نسخه فرعی به سیستم‌های همیشگی اضافه شده است. کل مأموریت‌‎های No More Heroes III مطابق معمول مبتنی بر کشتن لیست ده نفره‌ای است که این بار به جای قاتلان، از موجودات فضایی مهاجمی تشکیل شده که برای مبارزه با آن‌ها ابتدا باید تعدادی پیش مبارزه را پشت سر بگذارید و سپس با پرداخت هزینه‌های مربوط به مبارزه، نبرد بزرگ را آغاز کنید.